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君實(shí)生物無疑在最不合適的時(shí)候,受到了來自各方的密切關(guān)注,可能會(huì)影響到公司藥品拓益進(jìn)入的醫(yī)保談判。

雷達(dá)財(cái)經(jīng)出品 文|張凱旌 編|深海

11月12日,有自媒體發(fā)布文章,《江湖就是人情世故》,文章稱,君實(shí)生物的研發(fā)團(tuán)隊(duì)是一個(gè)大專生多過博士,一大半都是本科畢業(yè)的團(tuán)隊(duì),而領(lǐng)導(dǎo)這支團(tuán)隊(duì)和這家公司的,是一對沒有任何生物學(xué)科背景的父子。

文章還指出,君實(shí)生物研發(fā)的首個(gè)國產(chǎn)PD-1抗體藥物特瑞普利單抗注射液(拓益)在不良反應(yīng)發(fā)生率為97．7%的情況下有條件批準(zhǔn)上市,并提及特瑞普利背后君實(shí)生物與禮來制藥的合作問題。
當(dāng)晚,君實(shí)生物即收到上交所問詢函,后者針對公眾號(hào)文章內(nèi)容連發(fā)四問,要求君實(shí)解答有關(guān)產(chǎn)品安全性、公司營收構(gòu)成、與禮來制藥的合作、研發(fā)人員具體構(gòu)成等在內(nèi)的多個(gè)問題。

11月13日早,君實(shí)生物發(fā)布澄清公告,稱相關(guān)媒體文章的報(bào)道內(nèi)容全面失實(shí),并對拓益的安全數(shù)據(jù)及JS016的研發(fā)進(jìn)展給予回應(yīng)。公司方面表示,將保留通過法律手段追責(zé)的權(quán)利。

對于此事件中出現(xiàn)的爭議,醫(yī)藥行業(yè)專業(yè)咨詢機(jī)構(gòu)——北京鼎臣管理咨詢創(chuàng)始人史立臣向雷達(dá)財(cái)經(jīng)表示,針對不良率、審批速度、研發(fā)團(tuán)隊(duì)去爭論意義不大,不過拓益的"有條件上市"確實(shí)有可能對近期的醫(yī)保談判造成影響。

拇指醫(yī)生認(rèn)為,在當(dāng)下的醫(yī)藥市場環(huán)境里,“進(jìn)沒進(jìn)醫(yī)�！笔强梢詻Q定一家企業(yè)生死存亡的,尤其對于君實(shí)生物這樣只有一個(gè)上市產(chǎn)品的企業(yè)來說。而本月或者下個(gè)月,國家醫(yī)保局的醫(yī)保準(zhǔn)入價(jià)格談判就要開始。君實(shí)生物無疑在最不合適的時(shí)候,受到了來自各方的密切關(guān)注,可能會(huì)影響公司的拓益的醫(yī)保談判。

雷達(dá)財(cái)經(jīng)注意到,2015年至今年前三季度,君實(shí)生物合計(jì)虧損額30億元,如果唯一一款產(chǎn)品拓益在醫(yī)保談判中失利,將加大公司虧損幅度。

被指研發(fā)團(tuán)隊(duì)大專生多過博士生,上交所四問君實(shí)生物

"老爹是個(gè)酒商,兒子是證券基金經(jīng)理,但兩人不僅能把一眾科學(xué)家緊密地團(tuán)結(jié)在周圍,還能開全球先河,把默沙東、安進(jìn)一眾巨頭甩在身后,研發(fā)能力確實(shí)強(qiáng)悍。"上述自媒體文章中提及。
那么在"獸爺"看來,君實(shí)生物都做了些什么呢?

公司生產(chǎn)的"抗癌神藥"的拓益牌特瑞普利單抗注射液是國內(nèi)首個(gè)獲批上市的PD-1單抗藥物,首個(gè)適應(yīng)癥為既往標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的治療。

文章中提到,據(jù)《美國醫(yī)學(xué)會(huì)雜志·內(nèi)科學(xué)卷》調(diào)查數(shù)據(jù),開發(fā)一款抗癌新藥平均需要7．3年和6．5億美元。但君實(shí)生物用不超過12億人民幣和不到一年的時(shí)間獲得了PD-1臨床試驗(yàn)的審批,并在既沒有完成肝損害患者試驗(yàn)、也沒有完成腎損害患者試驗(yàn),且"所有不良反應(yīng)發(fā)生率"為97．7%,有15．6%的患者因?yàn)椴涣挤磻?yīng)而永久停藥的情況下,"專家們考慮到臨床的需求,有條件的批準(zhǔn)了拓益的上市"。

其次是今年3月君實(shí)開始研發(fā)的新冠病毒抗體藥品JS016。

文章稱,這款藥在臨床實(shí)驗(yàn)沒開始的情況下,被美國禮來制藥報(bào)價(jià)1000萬美元加7500萬美元君實(shí)港股股票買走了中國區(qū)外的獨(dú)家研發(fā)、生產(chǎn)、銷售權(quán)。禮來在美國開展了兩批新冠抗體臨床實(shí)驗(yàn),其中包含JS016的那一批連用藥緊急申請都未提交就宣布停止了。但在國內(nèi),JS016從宣布開展合作研發(fā)到走向臨床僅用時(shí)78天。

第三是君實(shí)生物的財(cái)務(wù)狀況。"盡管年年虧損,但從2013年到2018年年底,但公司在新三板和港股市場已經(jīng)融資超過了50億元。雖然君實(shí)生物賺不到錢,但這并不妨礙他們7月中旬登陸科創(chuàng)板,市值一度超過1500億。"

對以上三點(diǎn),上交所問詢函中均有所體現(xiàn)。針對特瑞普利單克隆抗體注射液(拓益),上交所要求君實(shí)生物披露"所有不良發(fā)生率"的具體含義和該產(chǎn)品臨床實(shí)驗(yàn)的進(jìn)展、安全性和有效性;針對JS016,君實(shí)生物需要回復(fù)與禮來制藥的交易安排是否符合商業(yè)邏輯及該產(chǎn)品境外臨床實(shí)驗(yàn)的具體情況。

此外,君實(shí)生物2020年1-9月營收同比大幅增長91．84%的原因、研發(fā)團(tuán)隊(duì)的具體構(gòu)成也需公司在后續(xù)公告中披露。

君實(shí)生物全盤否認(rèn),研發(fā)人員中本科及以上學(xué)歷近九成

在11月13日發(fā)布的澄清公告中,君實(shí)生物列出了拓益和同類產(chǎn)品在獲批適應(yīng)癥(均為有條件批準(zhǔn))的安全性資料對比。

公告中從已公布的藥品說明書中截取的資料顯示,拓益、信達(dá)生物的信迪利單抗和恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗,三者"所有級(jí)別的不良反應(yīng)發(fā)生率"分別為97．7%、99%和100%,三級(jí)及以上不良反應(yīng)發(fā)生率為28．9%、33．3%和26．7%。

不過,君實(shí)生物也注明,由于各公司臨床試驗(yàn)是在不同腫瘤患者人群和不同條件下進(jìn)行的,不同臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能直接比較。此外基于單臂單藥的匯總安全性數(shù)據(jù)會(huì)受到混雜因素影響,因此也不能直接比較。

從公司列出的拓益和國際藥企進(jìn)口PD-1資料的對比數(shù)據(jù)來看,拓益在客觀響應(yīng)率、疾病控制率、中位數(shù)總生存期和12個(gè)月總生存率四個(gè)指標(biāo)上均大于進(jìn)口PD-1。

君實(shí)生物解釋道,拓益在進(jìn)行新藥申請時(shí),屬于針對治療嚴(yán)重疾病或降低疾病進(jìn)展至更嚴(yán)重程度且具有未被滿足臨床需求的藥品,符合有條件批準(zhǔn)的相關(guān)條件。

另外,君實(shí)生物還表示,美國禮來制藥停止的臨床試驗(yàn)是一項(xiàng)在COVID-19患者中開展的評(píng)估評(píng)估LY-CoV555聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療(瑞德西韋)對比安慰劑聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療(瑞德西韋)的III期臨床試驗(yàn),不涉及JS016。

"JS016已順利完成中國、美國2項(xiàng)健康受試者I期研究。國內(nèi)評(píng)價(jià)JS016初步臨床療效和安全性的研究仍按原計(jì)劃進(jìn)行,JS016同時(shí)正在美國開展另一項(xiàng)由禮來制藥發(fā)起的聯(lián)合LY-CoV555的II期研究。"

李寧還表示,站在公司的角度,公司同禮來簽署的協(xié)議處于正常進(jìn)行中,總的合作方向沒有變化。

對于研發(fā)團(tuán)隊(duì)等問題,11月14日,君實(shí)生物發(fā)布公告稱, 截至2020年11月12日,公司全體員工中,本科及以上學(xué)歷的員工數(shù)量為1630人,占員工總?cè)藬?shù)的70．08%,其中博士45人,碩士370人。公司2017年末、2018年末、2019年末、截至2020年6月30日及截至2020年11月12日,公司研發(fā)人員數(shù)量分別為101人、159人、415人、526人及620人,占員工總?cè)藬?shù)比例分別為32．48%、26．50% 、29．20%、28．05%及26．66%。研發(fā)人員數(shù)量呈顯著增長趨勢,目前已較2017年末增長513．86%。

君實(shí)生物稱,截至2020年11月12日,公司研發(fā)人員擁有本科及碩士學(xué)歷的研發(fā)人員占研發(fā)人員總數(shù)量的88．23%,他們扎根于公司實(shí)驗(yàn)室、臨床開發(fā)、質(zhì)量管理等重要研發(fā)部門,構(gòu)成了研發(fā)團(tuán)隊(duì)的中堅(jiān)力量。博士學(xué)歷的研發(fā)人員主要擔(dān)任公司各研發(fā)團(tuán)隊(duì)的核心骨干,是公司各項(xiàng)研發(fā)工作中的領(lǐng)軍人才,發(fā)揮著重要的引領(lǐng)作用。

雷達(dá)財(cái)經(jīng)梳理發(fā)現(xiàn),君實(shí)生物的控股股東與實(shí)控人熊鳳祥、熊俊父子的確無生物醫(yī)藥背景。但君實(shí)生物CEO李寧及其高管團(tuán)隊(duì)大多具有海外留學(xué)及跨國藥企工作背景,如公司副總經(jīng)理姚盛師從"PD-1之父"華人科學(xué)家陳列平,而陳列平本人也在君實(shí)生物任職獨(dú)立非執(zhí)行董事職務(wù)。

五年多虧損超30億,拓益成為營收主力

不久前,君實(shí)生物剛剛披露了2020年三季報(bào),其中顯示,公司2020年前三季度營收10．11億元,同比增長91．78%,歸母凈利潤虧損11．16億元,研發(fā)費(fèi)用達(dá)到12．

事實(shí)上,公司自成立以來,一直處于燒錢狀態(tài)。2015年至今年前三季度,公司分別虧損0．58億元、1．35億元、3．17億元、7．23億元、7．47億元和11．16億元,合計(jì)虧損達(dá)30．96億元。

目前,拓益構(gòu)成了公司的營收助力。而"單產(chǎn)品"即為前文所述的拓益。拓益2018年獲批有條件上市,并于2019年2月正式開始銷售。2020年半年報(bào)顯示,公司報(bào)告期內(nèi)實(shí)現(xiàn)營收5．75億元,同比增長85．88%,其中核心產(chǎn)品特瑞普利單抗的銷售收入為4．26億元,占總營收的74．09%。

營收嚴(yán)重依賴拓益的同時(shí),這款"抗癌神藥"本身也存在一定隱患。拓益上市時(shí)所針對的適應(yīng)癥為既往標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。有資料顯示,2019年全國新發(fā)黑色素瘤病人中拓益適應(yīng)癥范圍內(nèi)的患者僅為2400人。

而國際指南中主要涉及的皮膚黑色素瘤多發(fā)于西方諸國,我國病例以肢端黑色素瘤和粘膜黑色素瘤為主。2019年,北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院教授郭軍曾在美國臨床腫瘤協(xié)會(huì)年會(huì)(ASCO)黑色素瘤專場上表示,對于黏膜黑色素瘤,尚看不出PD-1抑制劑較之化療有顯著優(yōu)勢。

從市場情況上來看,目前國內(nèi)通過注冊審批的PD-1單抗藥物一共有六家,直接競爭對象是其它三大國產(chǎn)品牌:信達(dá)、恒瑞與百濟(jì)神州。

信達(dá)、恒瑞的PD-1單抗分別于2019年2月和5月上市,僅從今年的半年報(bào)來看,信達(dá)通過PD-1單抗獲得的銷售收入分別為9．21億元,是君實(shí)的一倍還多。

而在2019年和2020年一季度,PD-1單抗為君實(shí)生物帶來的收入為7．75億元和1．72億元,信達(dá)生物則為10．16億元和4億元,恒瑞方面并沒有公布卡瑞利珠單抗的單獨(dú)營收,但業(yè)內(nèi)估計(jì)其銷售額過10億元。

君實(shí)生物顯然也意識(shí)到了這點(diǎn),公司官網(wǎng)顯示,其正為拓益申請更多適應(yīng)癥,包括鼻咽癌、尿路上皮癌、非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、三陰性乳腺癌、食管癌、肝細(xì)胞癌等。

專家:抓不良率意義不大,或影響拓益進(jìn)醫(yī)保

據(jù)拇指醫(yī)生介紹,拓益銷售低于信達(dá)PD-1單抗的重要原因是,2019年的醫(yī)保談判中,信達(dá)在醫(yī)保談判中報(bào)出的年費(fèi)用是10．23萬元,入選中標(biāo)。君實(shí)因?yàn)閳?bào)價(jià)10．8萬元,而沒有中標(biāo)。

拇指醫(yī)生稱,君實(shí)生物在一年前和醫(yī)保局價(jià)格“談崩”,其實(shí)并不明智。因?yàn)榘凑找?guī)則,今后其他企業(yè)的PD-1想要進(jìn)入醫(yī)保,將參照目前10．23萬元的年費(fèi)用,只能更低,不能加高。

事后,有業(yè)內(nèi)知情者說:君實(shí)當(dāng)時(shí)報(bào)出的價(jià)格是10．8萬元左右,這已經(jīng)是他們能接受的最低價(jià)。

值得一提的是,2020年國家醫(yī)保目錄調(diào)整在即,除已于去年進(jìn)入國家醫(yī)藥名單的信達(dá)生物信迪利單抗外,外企的"K藥"、"O藥"、君實(shí)的特瑞普利單抗、恒瑞的卡瑞珠利單抗和百濟(jì)神州的替雷利珠單抗均將參與到醫(yī)保談判中。

針對與君實(shí)生物澄清公告相關(guān)的一些疑問,史立臣向雷達(dá)財(cái)經(jīng)提出了自己的看法。

獸爺和君實(shí)生物的公告中,都提到了"所有不良反應(yīng)發(fā)生率"指標(biāo),在史立臣看來,針對這個(gè)指標(biāo)進(jìn)行深究的意義不大。

"不良反應(yīng)分為一到五級(jí),一二級(jí)是輕度的,一般問題都不大,三級(jí)的時(shí)候就需要停藥了,到四五級(jí)會(huì)涉及到生命危險(xiǎn),才不能使用。這個(gè)一定要分開來看,因?yàn)椴恢皇强拱┧幬?很多藥品都有副作用,只不過有的比較輕,針對患者體質(zhì)、病情不同,有的會(huì)達(dá)到三級(jí)甚至四級(jí),但是這種幾率非常小。"

史立臣認(rèn)為,評(píng)估一個(gè)藥,平時(shí)說的安全性、有效性其實(shí)都是泛概念,具體而言不同的節(jié)點(diǎn)都有很多關(guān)鍵的臨床數(shù)據(jù)支撐。藥監(jiān)局的審批通過,證明其確認(rèn)藥品數(shù)據(jù)在合理范圍內(nèi),這就說明藥品的上市是沒問題的。

而討論審批速度和研發(fā)團(tuán)隊(duì)的學(xué)歷問題也存在一定爭議。

"單純論速度的話,恒瑞的抗癌藥比君實(shí)還快,其他藥品還有更快上市的。學(xué)歷這塊,一般在研發(fā)時(shí),領(lǐng)頭人作為主體,研發(fā)整體的核心思路和研究關(guān)鍵點(diǎn)的把控都是由團(tuán)隊(duì)的核心人物來確定。關(guān)鍵在于做出的數(shù)據(jù)能否獲得藥監(jiān)局評(píng)審專家組的認(rèn)可,速度再快,學(xué)歷再高,不經(jīng)過認(rèn)可就沒有意義。"

"不盈利在這類企業(yè)里也比較正常,很多項(xiàng)目都是。一些企業(yè)做了很多年研發(fā),但藥品一直沒上市,就始終在社會(huì)上融資。"

值得注意的是,史立臣還指出,君實(shí)特瑞普利單抗的"有條件上市",可能會(huì)對近期的醫(yī)保談判產(chǎn)生一定影響。

"關(guān)鍵問題在于君實(shí)PD-1是有條件上市,說明關(guān)于這款藥品有很多臨床數(shù)據(jù)沒做完,產(chǎn)品還不成熟,后期需要補(bǔ)充去做。上市后這些需要補(bǔ)充、審批的關(guān)鍵數(shù)據(jù)是否如期如實(shí)做完了?還是正在做,做到什么程度了?"

為何一款還不成熟的藥品能夠成功上市呢?"因?yàn)槭鞘袌黾毙璧漠a(chǎn)品,尤其是首次研發(fā)的產(chǎn)品就可能出現(xiàn)這種情況。上海綠谷制藥治療輕至中度阿爾茨海默癥的GV-971也是有條件上市。但有條件上市和無限制使用并不能劃等號(hào),有條件上市按理說應(yīng)該是有條件使用,而不是整個(gè)市場到處都賣。"

史立臣稱,君實(shí)在國內(nèi)的競爭對手都不是有條件上市的,這會(huì)讓公司在近期的醫(yī)保價(jià)格談判中身處劣勢,數(shù)據(jù)全的企業(yè)總是比不全的企業(yè)占據(jù)一定優(yōu)勢。

拇指醫(yī)生表示,本月或者下個(gè)月,國家醫(yī)保局的醫(yī)保準(zhǔn)入價(jià)格談判就要開始。君實(shí)生物無疑在最不合適的時(shí)候,受到了來自各方的密切關(guān)注,可能會(huì)影響到公司藥品拓益進(jìn)入的醫(yī)保談判。