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表達(dá)特定蛋白質(zhì)的興奮性神經(jīng)元更容易變性。了解哪些神經(jīng)元更脆弱(以及為什么)可能使研究人員將來(lái)為潛在的治療方法找到新靶點(diǎn)。

最近來(lái)自加州大學(xué)舊金山分校的一項(xiàng)研究表明,如果在大腦中產(chǎn)生“動(dòng)作”信號(hào)的興奮性神經(jīng)元在阿爾茨海默病中含有高水平的RORB,則更容易受到攻擊。

在患有阿爾茨海默病的人中,tau蛋白在細(xì)胞中聚集,通常會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡。Tau在不同大腦區(qū)域的積累方式不同,這就是為什么某些區(qū)域表現(xiàn)出更大程度的變性的原因。

在確定疾病的進(jìn)展后,研究人員將注意力集中在兩個(gè)特定的大腦區(qū)域:內(nèi)嗅皮層和額上回。內(nèi)嗅皮層參與記憶,而額葉上回在與自我意識(shí)相關(guān)的功能中發(fā)揮作用。

Tau在阿爾茨海默病的早期積累在內(nèi)嗅皮層中,但直到后來(lái)才在額上回中積累。通過(guò)研究在不同疾病階段具有不同細(xì)胞損失的兩個(gè)區(qū)域,科學(xué)家可以尋找相同細(xì)胞類(lèi)型的差異。

這也有可能讓他們發(fā)現(xiàn)是什么讓他們變得脆弱,以及他們什么時(shí)候變得脆弱。

研究人員觀察了內(nèi)嗅皮層中不同類(lèi)型的神經(jīng)元和細(xì)胞,并檢查了它們積累了多少tau以及這些細(xì)胞表達(dá)了什么蛋白質(zhì)。

研究人員發(fā)現(xiàn),一種特定類(lèi)型的神經(jīng)元-被稱(chēng)為興奮性神經(jīng)元(在大腦中產(chǎn)生“動(dòng)作”信號(hào))-是最容易受到檢查的細(xì)胞。他們發(fā)現(xiàn),這些神經(jīng)元的數(shù)量在阿爾茨海默病早期階段下降了近50%。

研究人員還發(fā)現(xiàn),在分子水平上,這些興奮性神經(jīng)元包含較高水平的一種稱(chēng)為RORB(類(lèi)維生素A相關(guān)孤兒受體α)的特定蛋白質(zhì)。由于該蛋白在其他細(xì)胞中未檢測(cè)到,因此表明該細(xì)胞表達(dá)的基因和蛋白可能決定了其脆弱性。

RORB蛋白質(zhì)參與不同類(lèi)型神經(jīng)元的發(fā)育,也是一種轉(zhuǎn)錄因子,這意味著它能夠控制細(xì)胞中其他蛋白質(zhì)的表達(dá)。這意味著RORB可以激活或失活某些可能導(dǎo)致疾病的通路。

然后,研究人員將這些易受RORB影響的興奮性神經(jīng)元與其他興奮性神經(jīng)元進(jìn)行了比較。他們發(fā)現(xiàn)了基因上的差異-特別是那些與突觸(在大腦中發(fā)送和接收信號(hào))的形式以及信號(hào)分子(有助于在大腦中發(fā)送信息)有關(guān)的基因。

為了確認(rèn)表達(dá)RORB的這些興奮性神經(jīng)元確實(shí)更容易患阿爾茨海默病,研究小組隨后檢查了額上回中的這些神經(jīng)元。他們還將他們的發(fā)現(xiàn)與其他研究進(jìn)行了比較。

他們發(fā)現(xiàn),在額上回,如果興奮性神經(jīng)元含有高水平的RORB,它們也同樣脆弱。這一發(fā)現(xiàn)表明,即使在不同的疾病階段和大腦區(qū)域,表現(xiàn)出最脆弱的神經(jīng)元具有較高的RORB水平。

加州大學(xué)舊金山分校

研究人員還研究了其他類(lèi)型的神經(jīng)元和細(xì)胞,看它們是否有任何變化。他們發(fā)現(xiàn),只有星形膠質(zhì)細(xì)胞(在大腦中起著重要作用,包括調(diào)節(jié)神經(jīng)元活動(dòng)并保護(hù)大腦免受疾病和感染)才在疾病進(jìn)展過(guò)程中發(fā)生變化。

研究人員發(fā)現(xiàn),星形膠質(zhì)細(xì)胞似乎被激活得更多,通常僅在大腦中存在疾病或感染時(shí)才會(huì)發(fā)生。

由于這項(xiàng)研究?jī)H針對(duì)具有特定阿爾茨海默病相關(guān)基因的男性的大腦樣本,因此很難知道這些發(fā)現(xiàn)在女性還是具有不同遺傳背景的人中是否也相似。

然而,這項(xiàng)研究確實(shí)對(duì)阿爾茨海默病中最脆弱的細(xì)胞提供了更好的理解。這可能是一個(gè)墊腳石,以便更好地理解為什么存在這樣的漏洞。未來(lái)對(duì)神經(jīng)元中的RORB及其功能的研究可能會(huì)產(chǎn)生令人興奮的結(jié)果,并有望產(chǎn)生新的治療方法。

參考文獻(xiàn)

Source:University of California, San Francisco

Excitatory Neurons Are Vulnerable To Alzheimer’s Disease

Reference:

Leng, K．, Li, E．, Eser, R． et al． Molecular characterization of selectively vulnerable neurons in Alzheimer’s disease． Nat Neurosci (2021)． https://doi．org/10．1038/s41593-020-00764-7

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