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免疫刺激性細(xì)胞因子是免疫系統(tǒng)的中樞調(diào)節(jié)因子，具有作為免疫治療藥物的巨大潛力。然而，其臨床應(yīng)用受到全身免疫激活產(chǎn)生的嚴(yán)重毒性的限制。IL－2是一種被批準(zhǔn)用于治療黑色素瘤和腎細(xì)胞癌的強(qiáng)效多效細(xì)胞因子，然而受到CD25＋細(xì)胞的優(yōu)先激活和全身性劑量限制毒性的影響，限制了其臨床應(yīng)用。

最近，計(jì)算機(jī)蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)的最新進(jìn)展使得能夠產(chǎn)生高度穩(wěn)定的功能性蛋白質(zhì)，其完全具有天然細(xì)胞因子的活性，而且改善了生化和治療特性。一種新設(shè)計(jì)的IL－2模擬物（Neo－2／15）通過(guò)激活I(lǐng)L－2Rβ和IL－2Rγ來(lái)復(fù)制IL－2和IL－15的免疫刺激功能，但完全獨(dú)立于CD25和CD215受體。與天然IL－2相比，這種模擬物通過(guò)避免CD25＋免疫細(xì)胞的優(yōu)先激活，誘導(dǎo)了毒性降低的有效免疫治療。其聚乙二醇化的版本（NL－201）已在多個(gè)臨床前模型中顯示出改善的治療效果，目前正在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行測(cè)試。

在Neo－2／15蛋白中，有4個(gè)螺旋結(jié)構(gòu)，其中螺旋H3與IL－2Rβ相互作用，H4與IL－2γ相互作用，H1與兩種受體相互作用。研究人員測(cè)試了Neo－2／15的幾種分裂版本：（1）H1和H3–H2–H4，（2）H1–H3和H2–H3，以及（3）H1–H3–H2和H4。在所有三種情況下，當(dāng)兩個(gè)片段組合時(shí)，觀察到比單獨(dú)兩個(gè)片段更強(qiáng)的IL－2受體結(jié)合和信號(hào)傳導(dǎo)。而對(duì)于分離對(duì)H1和H3－2－4，即使在高濃度下，兩個(gè)片段都沒(méi)有單獨(dú)顯示任何活性。

接下來(lái)研究人員這些片段分別融合到設(shè)計(jì)的錨蛋白中，該蛋白靶向HER2和EGFR這兩種腫瘤相關(guān)抗原的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域。通過(guò)選擇性靶向細(xì)胞表面受體來(lái)評(píng)估Neo－2／15的重組活性。結(jié)果顯示，當(dāng)Neo2A和Neo2B都靶向HER2（αHER2－Neo2A?＋?αHER2－Neo2B）時(shí)，具有與HER2靶向的完整Neo－2／15（αHER2－Neo2／15）相似的活性，顯示共定位依賴性IL－2受體激活。當(dāng)一個(gè)片段靶向HER2而另一個(gè)靶向EGFR時(shí)，也顯示了相似的定位依賴性激活，證明了該方法靶向同一細(xì)胞表面上的兩種不同抗原的可行性。

接下來(lái)，研究人員評(píng)估了分裂的Neo－2／15的安全性和治療活性。IL－2通常在小鼠中顯示誘導(dǎo)毒性，如肺水腫和體重減輕。通過(guò)給予健康的C57BL／6?J小鼠以等摩爾劑量的Neo－2／15、靶向和非靶向的Neo－2／15融合蛋白（PD－L1－Neo2／15和Ctrl－Neo2／15）以及靶向和未靶向的分裂Neo－2／15融合蛋白，正如預(yù)期的那樣，完整的Neo－2／15融合蛋白在治療后幾天就被發(fā)現(xiàn)有毒性，而分裂的Neo－2／15片段組合在同等劑量下均未顯示任何毒性跡象。

此外，在PD－L1過(guò)表達(dá)B16黑色素瘤的同基因小鼠模型中，單個(gè)片段沒(méi)有顯示出任何抗腫瘤治療活性。而PD－L1靶向的分裂片段（αPD－L1－Neo2A ＋?αPD－L1－Neo2B）的抗腫瘤作用優(yōu)于非靶向分裂片段（Ctrl－Neo2A?＋?Ctrl－Neo2B）以及靶向和未靶向的完整Neo－2／15融合蛋白。

一些免疫治療策略受益于細(xì)胞因子介導(dǎo)的特定免疫細(xì)胞亞型的全身擴(kuò)增，以促進(jìn)抗腫瘤作，而Tregs限制了許多基于IL－2的免疫療法。Neo－2／15是CD25非依賴的，因此不偏向于優(yōu)先激活CD25＋細(xì)胞。研究人員將分裂的Neo－2／15蛋白融合到一個(gè)αCD8納米體靶向結(jié)構(gòu)域，在健康的Foxp3－GFP小鼠中評(píng)估分裂的Neo－2／15、完整的Neo－2－15和非靶向?qū)φ盏腃D8＋T細(xì)胞選擇性擴(kuò)增的程度。結(jié)果顯示，與完整的Neo－2／15相比，分類的Neo－2／15融合蛋白顯著增加了CD8＋細(xì)胞的比例。?同時(shí)，研究人員評(píng)估了CD8靶向分裂Neo－2／15在B16小鼠黑色素瘤模型中的抗腫瘤效果，與未靶向的完整和分裂的Neo－2／15相比，CD8靶向分裂的Neo－2／15導(dǎo)致小鼠腫瘤生長(zhǎng)延遲，生存率提高。

總之，上述的分離式Neo－2／15的開發(fā)解決了目前IL－2治療方面的兩個(gè)主要挑戰(zhàn)，即CD25的偏倚和系統(tǒng)毒性。這項(xiàng)研究也顯示了計(jì)算機(jī)從頭設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)的強(qiáng)大功能，同時(shí)，這種方法也為新的應(yīng)用打開了大門。在新的應(yīng)用中，可以利用從頭設(shè)計(jì)的蛋白質(zhì)來(lái)開發(fā)高度特異性的治療藥物，這些藥物可以被設(shè)計(jì)的靶蛋白條件性激活。

參考文獻(xiàn)：

1．Asplit， conditionally active mimetic of IL－2 reduces the toxicity of systemiccytokine therapy． Nat Biotechnol．2022 Oct 31．

       原文標(biāo)題 : IL-2開發(fā)前沿：一種條件性激活減毒的IL-2模擬物