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研究員將研究阿爾茨海默病中的蛋白質調控

2024-12-16 12:09

研究人員將研究大腦基因表達異常如何促進阿爾茨海默病等神經退行性疾病的發(fā)生。

《EurekAlert》

12月13日

超過 600 萬美國人患有阿爾茨海默病，這是一種以大腦內 β-淀粉樣蛋白（Aβ）積累為特征的失智癥。Aβ 是一種相對較小的蛋白質，會在大腦中形成有毒斑塊，加劇阿爾茨海默病的危害。另一種蛋白質高度磷酸化的 tau 蛋白（pTau）也會積累成有毒的神經纖維纏結。Aβ 斑塊和 pTau 纏結共同作用，導致大腦損傷、神經炎癥，最終引發(fā)腦死亡。

基因表達研究已經發(fā)現，與阿爾茨海默病發(fā)展相關的腦內 RNA 積累發(fā)生了變化。然而，包括阿爾茨海默病在內的許多神經退行性疾病相關的基因表達調控全譜仍不甚明了。

為了進一步揭示阿爾茨海默病中基因表達的調控機制，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）下屬的國家老齡化研究所（NIA）最近向德克薩斯理工大學健康科學中心（Texas Tech University Health Sciences Center ，TTUHSC）醫(yī)學和生物醫(yī)學科學研究生院的 Petar Grozdanov 博士授予了為期兩年、31 萬美元的資助。Grozdanov 是 TTUHSC 細胞生物學與生物化學系的助理教授，他將研究大腦基因表達異常如何促進阿爾茨海默病等神經退行性疾病的發(fā)生。

Petar Grozdanov 博士

具體而言，Grozdanov 的研究將聚焦于可變多聚腺苷酸化（Alternative polyadenylation，APA），這是一種在阿爾茨海默病發(fā)展過程中進一步調控大腦蛋白質表達的分子機制。該研究旨在更深入地理解阿爾茨海默病的復雜性，并推動創(chuàng)新療法的開發(fā)。

Grozdanov 選擇研究對從大腦基因中產生重要蛋白質至關重要的信使 RNA （mRNA）加工過程的變化，特別是關注一種稱為可變多聚腺苷酸化的過程。

Petar Grozdanov 博士說：“調控基因表達有多種方式。最常見且直接的一種機制是通過改變 mRNA 的豐度來實現。簡而言之，就是產生更多或更少的特定 mRNA，這通常與產生更多或更少的蛋白質相關聯。事實上，這是理解基因調控的一種非常自然的方式：mRNA 越多，產生的蛋白質就越多；mRNA 越少，產生的蛋白質就越少。而可變多聚腺苷酸化則提供了對蛋白質生產的精細調節(jié)，這一點往往被忽視。”

Grozdanov 解釋說，可變多聚腺苷酸化是一種 RNA 加工機制，它通過選擇稱為多聚腺苷酸化位點的特定位點來確定 mRNA 氨基酸序列如何終止。mRNA 中一個或多個多聚腺苷酸化位點的優(yōu)先選擇導致可變多聚腺苷酸化。當位點選擇在基因的最后一個外顯子內（位于基因末端的DNA序列）發(fā)生時，可變多聚腺苷酸化會產生編碼相同蛋白質的 mRNA。然而，蛋白質生產終止與 mRNA 轉錄終止之間的區(qū)域長度是不同的。

“這一 mRNA 區(qū)域也被稱為3'非翻譯區(qū)（3′ UTR），” Grozdanov 繼續(xù)說道，“可變多聚腺苷酸化產生的這些獨特的 3' UTR 通常調控 mRNA 的穩(wěn)定性、可譯性（mRNA被翻譯成蛋白質的數量和頻率）以及定位�？勺兌嗑巯佘账峄且环N廣泛存在的基因表達調控機制，但由于其研究難度較大，因此經常被忽視。”

Grozdanov 還指出，許多人可能沒有意識到在任何給定生物體中，神經元都是龐大且復雜的。在某些動物中，如長頸鹿和大象，這些神經元可以從頭部延伸到尾部，長達數英尺。這種巨大的長度使得單個神經元難以在精確位置（如突觸，這是大腦進行學習和記憶、執(zhí)行功能等腦功能最需要的部位）產生蛋白質。阿爾茨海默病患者的這些執(zhí)行功能嚴重受損。

為了克服這些物理障礙，神經元將 mRNA（對蛋白質生產至關重要）移動到這些特定位置�？勺兌嗑巯佘账峄试S這些 mRNA 被導向神經元中的正確位置。然而，還沒有人檢查過阿爾茨海默病患者中可變多聚腺苷酸化的變化。

此圖片來自其他研究非本文中圖片

“簡單來說，如果一個基因產生了更長的轉錄本，那么這個更長的轉錄本與同一個基因產生的較短的轉錄本的定位是不同的，” Grozdanov 說，“這兩個轉錄本都在產生相同的蛋白質，但它們在神經元中的定位發(fā)生在不同的位置。當可變多聚腺苷酸化受到干擾時，基本上意味著與另一個相比，其中一個多聚腺苷酸化位點被優(yōu)先選擇。雖然重要的是要理解一種轉錄本并沒有完全消失，但可變多聚腺苷酸化改變了長轉錄本和短轉錄本之間的平衡。在阿爾茨海默病中，這種平衡可能受到干擾，這也可能導致特定神經元位置的蛋白質生產受到干擾。”

Grozdanov 表示，該項目的目標是描述 mRNA 可變多聚腺苷酸化的變化，換句話說，就是描述產生的轉錄本的種類，這在阿爾茨海默病患者中似乎是不同的。如果成功，他的下一個目標是研究導致這些變化的蛋白質和分子（即尋找導致該疾病的新型分子機制）。

“然后，下一個問題是，我們能否以某種方式修改這一通路或逆轉其對疾病進展的影響？” Grozdanov 說，“在阿爾茨海默病患者中，如果 3' UTR 的長度較短，我們能否有一種機制或藥物來調整其長度，從而恢復患者的正常認知能力，反之亦然？也許如果患者處于阿爾茨海默病的晚期，不幸的是，很難逆轉大腦病理，但它至少可能減緩這種毀滅性疾病的進展。”