一種新型靶向療法或能保護神經(jīng)元免受退行性病變
研究人員發(fā)現(xiàn)新型靶向方法，可保護神經(jīng)元免受退行性病變。
天普大學醫(yī)學院
4月3日
帕金森病和阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病涉及疾病誘發(fā)的損傷導致的進行性神經(jīng)元丟失。一種被稱為雙亮氨酸拉鏈激酶（Dual leucine-zipper kinase，DLK）的酶在這一過程中起著關(guān)鍵作用，它能向受損或功能異常的神經(jīng)元傳遞信號，促使其啟動“止損”程序并自我消亡。因此，阻斷 DLK 對神經(jīng)元的調(diào)控是一種有吸引力的治療策略，可以減緩疾病進展。
然而，過去在人類患者中抑制 DLK 作用的嘗試導致了影響神經(jīng)系統(tǒng)的意外副作用，這表明 DLK 對神經(jīng)元也有有益作用，而不加區(qū)分地阻斷 DLK 是有害的。近日發(fā)表在《自然-通訊》（Nature Communications）雜志上的一項新研究中，由天普大學（Temple University，TU）路易斯·卡茨醫(yī)學院（Lewis Katz School of Medicine，LKSOM）神經(jīng)發(fā)育和修復中心神經(jīng)科學副教授 Gareth Thomas 博士領(lǐng)導的一組科學家描述了一種更精確的方法來阻斷受損神經(jīng)元中的 DLK，同時保留其在健康神經(jīng)元中的功能。
研究于2025年4月3日發(fā)表在《Nature Communications》（最新影響因子：14.7）雜志上
由于帕金森病、阿爾茨海默病和其他與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的疾病的病例到 2040 年將增加一倍，因此這一突破性研究重新點燃了人們在關(guān)鍵時刻將 DLK 抑制作為神經(jīng)退行性疾病治療策略的興趣。
“這項研究體現(xiàn)了我們卡茨醫(yī)學院研究界的創(chuàng)新精神和協(xié)作力量，” 路易斯·卡茨醫(yī)學院院長，醫(yī)學博士 Amy J. Goldberg 說，“通過發(fā)現(xiàn)一種更精確的保護神經(jīng)元的方法，Thomas 博士和他的團隊正在為真正改變神經(jīng)退行性疾病發(fā)展軌跡的治療鋪平道路。“
在設計這一突破性的方法時，Thomas 博士的團隊考慮了損傷對軸突的影響，軸突是神經(jīng)元上細長的突起，在大腦、脊髓和身體的其他區(qū)域傳遞沖動。當軸突受損時，DLK 將軸突中受損部位的信號發(fā)送回神經(jīng)元的細胞核，這就觸發(fā)了自我毀滅的過程。
之前對完全阻斷 DLK 酶活性的嘗試導致了患者嚴重感覺神經(jīng)病變的發(fā)展。
“這一臨床發(fā)現(xiàn)表明，傳統(tǒng)的 DLK 抑制劑可能會破壞軸突的正常結(jié)構(gòu)和功能，” Thomas 博士解釋說。
抑制DLK激酶結(jié)構(gòu)域可破壞背根神經(jīng)節(jié)（DRG）神經(jīng)元的軸突完整性
為了證實這一觀點，當他的團隊用現(xiàn)有的 DLK 抑制劑處理培養(yǎng)的神經(jīng)元時，他們確實看到軸突結(jié)構(gòu)被迅速破壞。這啟發(fā)他們尋找一種更有選擇性地阻斷這種酶的替代方法。
Thomas 博士說：“從我們之前的一些研究中，我們知道 DLK 從神經(jīng)元中非常特定的位置開始發(fā)出自我毀滅信號。我們認為，如果我們能阻止 DLK 到達這些地點，它就不會啟動自我毀滅的過程。”
與天普大學藥學院 Moulder 藥物發(fā)現(xiàn)中心（Moulder Center for Drug Discovery）的 Wayne Childers 博士和�？怂共趟拱┌Y中心（Fox Chase Cancer Center）的 Margret Einarson 博士合作，Thomas 博士的團隊試圖識別改變 DLK 在細胞中的位置的化合物。
Thomas 博士說：“我們篩選了超過 28,000 種化合物，最終找到了兩種特別的化合物，它們可以保護神經(jīng)元免受 DLK 驅(qū)動的損傷。”
這兩種化合物不僅能夠保護體外培養(yǎng)的神經(jīng)元免于退行性病變，還能在動物模型中顯著抑制 DLK 信號通路。至關(guān)重要的是，它們未引發(fā)傳統(tǒng) DLK 抑制劑導致的軸突結(jié)構(gòu)破壞。
“我們的發(fā)現(xiàn)揭示了一種令人興奮的、新穎的方法來阻斷 DLK 依賴的信號，” Thomas 博士說。
下一步是與藥物化學家合作，使化合物更有效，甚至更特異，以減少脫靶效應。
“如果我們想要繼續(xù)發(fā)展并將其開發(fā)成藥物，目前的化合物也需要變得更穩(wěn)定。我們希望將這類化合物推向臨床，可能在未來為患者帶來有價值的治療。”他補充道。
創(chuàng)立于1884年的天普大學
參考文獻
Source：Temple University
Researchers at the Lewis Katz School of Medicine at Temple University Identify New Targeted Approach to Protect Neurons Against Degeneration
Reference：
Zhang, X., Jeong, H., Niu, J. et al. Inhibiting acute, axonal DLK palmitoylation is neuroprotective and avoids deleterious effects of cell-wide DLK inhibition. Nat Commun 16, 3031 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-58036-6
原文標題 : 一種新型靶向療法或能保護神經(jīng)元免受退行性病變
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