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口服新冠疫苗新發(fā)現(xiàn)：抗原工程化酵母疫苗可誘導(dǎo)強大的腸粘膜免疫

2025-04-21 13:42

文章背景簡介

BACKGROUND INTRODUCTION

口服抗原工程酵母疫苗可誘導(dǎo)腸道黏膜免疫

Orally Antigen-Engineered Yeast Vaccine Elicits Robust Intestinal Mucosal Immunity

在全球疾病負擔(dān)中，黏膜原體病引發(fā)的傳染病占比高，嚴(yán)重威脅人類健康。新冠病毒（SARS-CoV-2）疫情更是給我們敲響了警鐘，讓大家意識到新型黏膜感染的潛在危險。但除新冠外，還有很多常見的黏膜感染病，至今沒有有效的疫苗，改變這一現(xiàn)狀迫在眉睫。

腸道黏膜是人體免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵防線。它不僅能阻擋病原體入侵，還維持著腸道內(nèi)微生物的平衡，對身體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定意義重大。腸道黏膜上的微褶細胞（M 細胞）和樹突狀細胞（DCs）等，像忠誠的衛(wèi)士一樣時刻監(jiān)控腸道狀況，一旦有病原體來襲，就迅速啟動免疫應(yīng)答。

疫苗領(lǐng)域中，口服疫苗因成本低、使用方便等優(yōu)勢備受關(guān)注。腸道黏膜疫苗理論上能在腸道引發(fā)強大免疫反應(yīng)，產(chǎn)生大量抗原特異性免疫球蛋白A�？贵w能阻止病原體與腸道上皮細胞結(jié)合，中和毒素，阻斷感染傳播。同時，它還能通過誘導(dǎo)生發(fā)中心（GC）反應(yīng)，激活T細胞和B細胞，增強免疫防御能力。

然而，黏膜疫苗的發(fā)展面臨諸多難題。一方面，抗原展示效率低�？乖羌ぐl(fā)免疫反應(yīng)的關(guān)鍵，但現(xiàn)有許多黏膜疫苗在抗原展示上存在缺陷，導(dǎo)致免疫細胞難以識別，影響疫苗效果。另一方面，佐劑有風(fēng)險。佐劑雖能增強抗原免疫原性，但部分佐劑可能引發(fā)炎癥、過敏等不良反應(yīng)，使用時需格外謹慎。

在探索新型黏膜疫苗的道路上，微生物工程疫苗成為研究熱點。微生物相關(guān)分子模式（MAMPs）作為細菌疫苗佐劑曾展現(xiàn)潛力，但細菌成分有產(chǎn)生毒素、引發(fā)敗血癥等風(fēng)險，限制了其臨床應(yīng)用。相比之下，酵母的優(yōu)勢就凸顯出來了。酵母介導(dǎo)的佐劑，尤其是β- 葡聚糖，能安全有效地調(diào)節(jié)黏膜免疫。酵母細胞壁富含β-葡聚糖，可與免疫細胞表面受體結(jié)合，激活免疫細胞。而且，酵母的真核表達系統(tǒng)能實現(xiàn)蛋白質(zhì)的復(fù)雜糖基化修飾，使表達的抗原更接近天然狀態(tài)，免疫原性更高。同時，酵母在抗原多樣性和佐劑安全性方面表現(xiàn)出色，為開發(fā)高效安全的黏膜疫苗提供了有力支持，有望成為解決黏膜疫苗困境的“救星”，為人類健康帶來新的希望。

急性呼吸綜合征冠狀病毒 2（SARS-CoV-2，新冠病毒）受體結(jié)合域（RBD）是病毒刺突（S）蛋白的關(guān)鍵部分，在病毒感染人體過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。RBD 位于S蛋白的S1亞基上，由大約240個氨基酸組成。其主要功能是與宿主細胞表面的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）受體緊密結(jié)合。一旦二者結(jié)合，病毒就能夠通過一系列后續(xù)過程進入細胞內(nèi)部。因此，RBD是新冠病毒（SARS-CoV-2）疫苗研發(fā)的關(guān)鍵靶點。

為了探索能否利用工程益生菌療法設(shè)計出一種通過口服后可以到達腸道粘膜并提高腸道免疫能力的酵母疫苗，華南理工大學(xué)的Xuenian Chen等人開展了系列研究，于2025年在《ACS NANO 》雜志（IF=15.8，中科院材料科學(xué)1區(qū)，JCR Q1）發(fā)表了題為“Orally Antigen-Engineered Yeast Vaccine Elicits Robust Intestinal Mucosal Immunity”的文章。本文設(shè)計了一種口服抗原錨定酵母疫苗，以在腸道黏膜內(nèi)引發(fā)先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)。這種酵母疫苗將內(nèi)源性佐劑（β- 葡聚糖）與模型抗原RBD 整合在一起。結(jié)果表明，RBD 錨定的酵母疫苗可能有效地激活腸道樹突狀細胞，并促進潘氏斑淋巴濾網(wǎng)中濾泡輔助性T 細胞（Tfh）的分化。在這種情況下，這些Tfh 細胞遷移到腸系膜淋巴結(jié)，通過與生發(fā)中心B 細胞相互作用進一步放大免疫反應(yīng)，從而促進宿主體內(nèi)RBD 特異性IgA 的分泌。

所用到的主要方法

METHODS

（1）工程酵母疫苗的制備

（2）SDS-PAGE 檢測

（3）免疫熒光染色與共聚焦顯微鏡（IFM）

（4）酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）

（5）流式細胞術(shù)（FCM）

（6）t-分布隨機鄰域嵌入技術(shù)（t-SNE）

（7）轉(zhuǎn)錄組（RNA-seq）分析及主成分（PCA）分析

文章摘要

ABSTRACT

黏膜免疫在預(yù)防由黏膜病原體引起的重大全球性傳染病方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。由于抗原呈遞效率低下以及佐劑存在風(fēng)險，黏膜疫苗的開發(fā)一直受到限制。在此，本文報道了一種工程酵母疫苗，它將展示良好的抗原與一種內(nèi)源性佐劑相結(jié)合，用于誘導(dǎo)腸道黏膜的先天性免疫和適應(yīng)性免疫。與分泌抗原的酵母相比，抗原錨定酵母能顯著激活DCs，并促進Tfh的分化，從而通過與Tfh - B細胞的相互作用放大免疫反應(yīng)。因此，口服嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARS - CoV - 2）受體結(jié)合域（RBD）錨定的酵母疫苗能夠引發(fā)更強的RBD特異性免疫球蛋白A（IgA）中和效應(yīng)，提供潛在的適應(yīng)性保護。鑒于其對先天性和適應(yīng)性黏膜反應(yīng)功能的相應(yīng)影響，所提出的RBD錨定酵母在產(chǎn)生RBD特異性IgA和IgG方面優(yōu)于RBD錨定細菌和仿生納米疫苗�？傊�，這些結(jié)果揭示了抗原展示模式如何被調(diào)控以引發(fā)腸道黏膜免疫，并證明了展示抗原的酵母在有效黏膜保護方面的轉(zhuǎn)化潛力。