了解神經(jīng)腫瘤微環(huán)境
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引言
神經(jīng)元除了作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）傳遞的作用外，還通過電信號和化學信號來指導組織生長、維護、功能和分化。這種基本的生物通訊調(diào)節(jié)發(fā)育過程中的許多生理過程和疾病過程，包括癌癥。一個多世紀之前，人們就發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤中存在外周神經(jīng)。隨后的研究表明，腫瘤新神經(jīng)促進腫瘤進展，抑制腫瘤相關(guān)的促炎細胞因子，促進新生血管形成，促進轉(zhuǎn)移，調(diào)節(jié)免疫耗竭和逃避。
因此，深入了解神經(jīng)元、癌細胞和腫瘤微環(huán)境中其他元素之間的相互作用，探究外周神經(jīng)系統(tǒng)對腫瘤的神經(jīng)支配，有助于我們理解癌癥的發(fā)生、進展和對治療的反應，并利用神經(jīng)系統(tǒng)為中心的藥物來治療癌癥。
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一、PNS及其功能
外周神經(jīng)系統(tǒng)（PNS）的神經(jīng)元可大致分為四個主要系統(tǒng)：顱神經(jīng)和脊髓神經(jīng)，以及體感神經(jīng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)。自主神經(jīng)系統(tǒng)進一步分為交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)分支，分別以去甲腎上腺素和乙酰膽堿（ACh）作為其主要神經(jīng)遞質(zhì)。在結(jié)構(gòu)層面上，周圍神經(jīng)由多個軸突束或神經(jīng)束組成。這些神經(jīng)束的大小、數(shù)量和結(jié)構(gòu)（如髓鞘形成狀態(tài)和傳導速度）在這些神經(jīng)之間和整個神經(jīng)中可能會有所不同。
PNS在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和身體其他部位之間傳輸信號。它具有多種功能，如控制運動、調(diào)節(jié)血壓以及感知觸覺和疼痛。然而，PNS在組織發(fā)育、再生和病理過程中也起著的關(guān)鍵作用。在胚胎的早期發(fā)育階段，PNS具有調(diào)節(jié)多能細胞命運和干性的能力；在傷口愈合過程中，神經(jīng)元信號刺激細胞向受傷部位的募集和分化，誘導細胞增殖并控制組織結(jié)構(gòu)的組裝。除了這些作用外，PNS還對炎性細胞起著重要的控制作用。外周神經(jīng)感知免疫信號和損傷相關(guān)分子模式（DAMP），并通過釋放免疫調(diào)節(jié)分子對這些刺激做出反應。
所有這些過程，包括對細胞分化、非神經(jīng)細胞遷移和增殖的調(diào)節(jié)、細胞外基質(zhì)重塑和免疫反應調(diào)節(jié)，都有助于癌癥的進展。研究表明，癌細胞劫持PNS并促進癌癥神經(jīng)的生長，其過程類似于血管生成。這些相互作用使癌癥的神經(jīng)調(diào)節(jié)成為癌癥治療的潛在靶標。
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二、神經(jīng)作為腫瘤標志物
癌細胞改變了正常神經(jīng)元，而神經(jīng)作為癌癥潛在生物標志物的作用也得到了廣泛的研究。目前，臨床上使用的唯一的神經(jīng)元標志物是神經(jīng)侵犯（PNI）。PNI在多種腫瘤中是一個不良的特征，在多種癌癥的分期系統(tǒng)中作為一個二分變量（存在或不存在）。最近的一項研究表明，PNI的存在是口腔癌的一個重要預后因素；此外，即使在沒有PNI的患者中，神經(jīng)和腫瘤之間的距離也是一個重要的預后因素；事實上，腫瘤到神經(jīng)的距離越短，總體生存率越差。
除了PNI，腫瘤微環(huán)境（TME）中的腫瘤神經(jīng)密度，就像TME中的免疫細胞水平一樣，與腫瘤特征和結(jié)果有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，該標志物與前列腺癌無復發(fā)生存率低和腫瘤增殖增加、HNSCC中TP53突變狀態(tài)、乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、胃癌腫瘤浸潤較深以及結(jié)直腸癌的疾病特異性生存率較低相關(guān)。即使在沒有PNI的患者中，正�；窠�(jīng)密度的增加也與較差的預后有關(guān)。這些數(shù)據(jù)支持將TME中的神經(jīng)纖維密度作為預后因素。
此外，還研究了特定神經(jīng)表型的密度作為潛在的生物標志物。自主神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)纖維密度增加是前列腺復發(fā)的臨床預測因素，也與HNSCC的總體生存率和無復發(fā)生存率有關(guān)。在乳腺癌中，交感神經(jīng)密度增加與無復發(fā)生存率較差相關(guān)，而副交感神經(jīng)密度升高與無復發(fā)存活率提高相關(guān)。
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三、TME中的神經(jīng)作用機制
TME中的外周神經(jīng)參與持續(xù)的串擾，在神經(jīng)、癌細胞和其他TME元件之間產(chǎn)生功能性微循環(huán)。這些生理機制，包括PNS對多能細胞（如皮膚基底層中的細胞）命運、成纖維細胞活性和免疫細胞浸潤的調(diào)節(jié)，在TME穩(wěn)態(tài)中起著至關(guān)重要的作用，并可能被癌癥劫持。
腫瘤神經(jīng)支配
與癌細胞釋放血管生長因子促進腫瘤新生血管發(fā)生類似，腫瘤可以通過支持神經(jīng)生長來調(diào)節(jié)其與神經(jīng)的相互作用�？烧T導腫瘤相關(guān)軸突發(fā)生和TME內(nèi)神經(jīng)密度增加的關(guān)鍵可溶性因子包括NGF、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)生長因子（GDNF）、信號素、網(wǎng)蛋白、軸突引導分子（如ROBO和Slit蛋白）以及其他細胞分化調(diào)節(jié)因子，如microRNA。
這些因子的表達與癌癥的臨床病理特征有關(guān)。例如，前列腺癌細胞表達NGF與腫瘤軸突發(fā)生和晚期腫瘤分級有關(guān)。在胃癌中，迷走神經(jīng)切斷術(shù)阻斷ACh可抑制下游Hippo信號通路并阻礙腫瘤進展。在HNSCC中，TP53-缺陷型癌細胞分泌的外泌體攜帶的microRNA可控制瘤內(nèi)神經(jīng)的命運，觸發(fā)神經(jīng)重編程為腎上腺素能表型。腎上腺素能信號傳導阻斷導致腫瘤生長抑制。
神經(jīng)侵犯
癌細胞可以侵入TME中的神經(jīng)，這一過程稱為神經(jīng)侵犯。與血源性、淋巴性和局部侵襲途徑類似，PNI是腫瘤擴散的途徑。PNI的過程涉及神經(jīng)與癌細胞、免疫細胞和施旺細胞之間復雜的信號傳導。
與侵犯血液和淋巴管不同，當腫瘤侵犯缺乏神經(jīng)的管腔時，由此產(chǎn)生的神經(jīng)損傷會激活施旺細胞和神經(jīng)本身的再生和修復程序。激活的施旺細胞表現(xiàn)為修復表型，創(chuàng)造了癌細胞沿著神經(jīng)纖維移動的途徑。同時，髓鞘降解（也稱為脫髓鞘）導致神經(jīng)損傷反應，釋放細胞因子包括IL-1、IL-6、IL-10和TGF-β。激活的下游免疫反應包括募集生長因子釋放巨噬細胞，如產(chǎn)生GDNF的巨噬細胞，增強癌細胞沿神經(jīng)的遷移，并重塑細胞外基質(zhì)，使其更有利于PNI。隨后，這種侵入腫瘤相關(guān)神經(jīng)的獨特狀態(tài)導致神經(jīng)生態(tài)位中的獨特免疫反應，對整體腫瘤免疫微環(huán)境產(chǎn)生負面影響，促進調(diào)節(jié)和免疫抑制反應。
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四、靶向腫瘤中的PNS
腫瘤TME中的神經(jīng)具有不同的功能，通過調(diào)節(jié)已知的癌癥相關(guān)途徑，影響癌細胞和TME中的細胞。與直接靶向TME中的細胞內(nèi)信號傳導過程相比，靶向上游神經(jīng)元信號可以提供一種更安全的方法來同時調(diào)節(jié)多種關(guān)鍵的癌癥途徑。這種上游抑制不僅可能更安全，而且有助于克服對靶向治療的耐藥性。
靶向腎上腺素能神經(jīng)元
腎上腺素能神經(jīng)元通過釋放去甲腎上腺素來介導腎上腺素能信號傳導，腎上腺素能受體是在癌細胞和TME內(nèi)大量表達的GPCR。許多臨床前研究表明，癌細胞中腎上腺素受體的表達對癌癥的治療具有重要意義。在體內(nèi)，腎上腺素能激動劑促進癌細胞中的促腫瘤信號傳導，而拮抗劑抑制凋亡逃避、細胞增殖、存活和侵襲。腎上腺素能信號傳導還影響TME中的其他細胞成分，如內(nèi)皮細胞和免疫細胞，影響血管生成、轉(zhuǎn)移和免疫逃避的機制。
部分證據(jù)表明，在癌癥患者中，使用β-受體阻斷劑靶向腎上腺素能信號具有治療益處。對黑色素瘤、乳腺癌或前列腺癌患者的回顧性流行病學研究發(fā)現(xiàn)，服用非選擇性β受體阻滯劑治療其他疾病的患者存活率更高。盡管在癌癥診斷前服用這些藥物的患者中觀察到了益處，但在診斷后使用β-阻斷劑并沒有影響癌癥患者的生存率。關(guān)于β-受體阻斷劑在癌癥治療中益處的確切答案有待正在進行的與其他腫瘤治療相結(jié)合的多項臨床試驗（NCT03384836、NCT06145074、NCT04848519等）。
靶向膽堿能神經(jīng)元
膽堿能（副交感神經(jīng)）神經(jīng)元釋放ACh作為主要的神經(jīng)遞質(zhì)。ACh結(jié)合兩類受體，nAChRs和mAChRs，這兩類受體在各種腫瘤中廣泛表達，在新血管生成、細胞增殖、遷移和細胞存活中發(fā)揮作用。
癌細胞中通過M1、M3和M5mAChRs的毒蕈堿信號傳導導致癌細胞活力和運動性增加。這些作用可以通過服用阿托品（一種已知的毒蕈堿拮抗劑）來逆轉(zhuǎn)。在高危前列腺腺癌中，CHRM1表達水平升高，在動物試驗中阻斷該受體，抑制了膽堿能信號誘導的腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移。此外，還在癌癥預防環(huán)境中研究了膽堿能信號傳導。體外研究結(jié)果表明，具有抗膽堿能特性的麻醉劑可以抑制乳腺癌腫瘤發(fā)生，并減少NETosis和基質(zhì)金屬蛋白酶3（MMP3），這兩種都會導致癌癥復發(fā)。
靶向GABA能信號
GABA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，通過離子型GABAA受體（GABRA1）、GABAA‐ρ受體和代謝型GABAB受體（GABBR）起作用。GABA的影響超出了中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并顯著調(diào)節(jié)癌細胞的生長、轉(zhuǎn)移和顱外腫瘤的抗腫瘤免疫反應。幾種類型的癌細胞，包括前列腺、乳腺和胰腺癌，表現(xiàn)出上調(diào)的GABAA受體。GABAA陽性的腫瘤通常更具攻擊性，該受體的激活刺激癌癥細胞增殖。相反，GABAB受體在肝癌和胰腺癌細胞中下調(diào)，GABAB受體的激活可阻止癌細胞生長。
巴氯芬是一種GABAB受體激動劑，通常用于肌肉痙攣，可以減少HCC的增殖。參與GABA代謝的兩種關(guān)鍵酶是與GABA合成相關(guān)的GAD67和與GABA降解相關(guān)的GABA轉(zhuǎn)氨酶。GAD67的表達升高與各種實體瘤的晚期狀態(tài)和不良預后有關(guān)。相反，在乳腺癌、肝癌和腎癌細胞中，GABA轉(zhuǎn)氨酶水平降低。
靶向體感信號
疼痛是幾種類型癌癥的主要特征，可歸因于感覺神經(jīng)元，這些神經(jīng)元分布在許多實體瘤中，并與較差的臨床預后有關(guān)。癌癥或免疫衍生的信號，如生長因子、細胞因子（IL-1β、IL-6、IL-10、MIP、TNF）和免疫球蛋白，會使傷害感受器神經(jīng)增敏。這種癌癥誘導的激活會引發(fā)高激發(fā)狀態(tài)以及各種神經(jīng)肽的釋放，如P物質(zhì)和CGRP，它們支持癌細胞增殖，抑制腫瘤相關(guān)促炎細胞因子，誘導新生血管，促進轉(zhuǎn)移，調(diào)節(jié)淋巴管中的抗原流動以及驅(qū)動免疫逃逸和耗竭。
在黑色素瘤中，TME中的感覺神經(jīng)元可以促進腫瘤生長，同時抑制有效的抗腫瘤免疫反應。腫瘤相關(guān)神經(jīng)元釋放的CGRP導致細胞毒性T細胞的耗竭加劇，限制了它們殺傷黑色素瘤細胞的能力。藥物干預，通過阻斷腫瘤相關(guān)傷害感受器的神經(jīng)肽釋放或使用拮抗劑阻斷CGRP受體RAMP1，減輕了腫瘤浸潤CD8+T細胞的耗竭。這些策略減少了腫瘤生長，使小鼠存活率幾乎增加了兩倍。
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結(jié)語
目前，人們對神經(jīng)和免疫系統(tǒng)與癌癥之間復雜相互作用的理解正在不斷深入，我們已經(jīng)認識到癌細胞劫持神經(jīng)元信號和抑制免疫系統(tǒng)的強大能力�，F(xiàn)在迫切需要進一步揭示各種腫瘤類型與神經(jīng)和免疫系統(tǒng)之間的具體相互作用，以及神經(jīng)系統(tǒng)的不同分支在癌生物學和各種腫瘤類型中發(fā)揮的重要作用。這將使我們能夠發(fā)現(xiàn)開發(fā)癌癥治療的新途徑，將我們對癌癥-神經(jīng)相互作用的理解轉(zhuǎn)化為真正的患者利益。
參考資料：
1. Targeting the peripheral neural-tumour microenvironment for cancer therapy. Nat Rev Drug Discov.2024 Sep 6
原文標題 : 了解神經(jīng)腫瘤微環(huán)境
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