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研究人員提出一種新型工智能方法，揭示阿爾茨海默病相關(guān)酶如何選擇作用靶點(diǎn)。

德國(guó)神經(jīng)退行性疾病研究中心

7月10日

德國(guó)神經(jīng)退行性疾病研究中心（German Center for Neurodegenerative Diseases ，DZNE）、慕尼黑大學(xué)（LMU）和慕尼黑工業(yè)大學(xué)（TUM）的研究人員發(fā)現(xiàn)，與阿爾茨海默病及癌癥相關(guān)的 γ-分泌酶通過(guò)復(fù)雜的分子特征組合選擇其作用靶點(diǎn)。這項(xiàng)發(fā)表于《自然-通訊》（Nature Communications）的研究提出了一種新方法，通過(guò)結(jié)合生物化學(xué)與可解釋人工智能（AI），解碼了該酶的識(shí)別邏輯。這一創(chuàng)新有望深化對(duì) γ-分泌酶在疾病中作用的理解，并助力藥物開發(fā)。

研究于2025年7月1日發(fā)表在《Nature Communications》（最新影響因子：15.7）雜志上

γ-分泌酶：一把"多面手剪刀"

γ-分泌酶屬于蛋白酶家族，在阿爾茨海默病和癌癥中扮演關(guān)鍵角色。它存在于包括神經(jīng)元在內(nèi)的多種細(xì)胞膜中，像一把"分子剪刀"般切割其他膜結(jié)合蛋白。在阿爾茨海默病中，其作用對(duì)象是淀粉樣前體蛋白。但該酶的功能遠(yuǎn)不止于此，目前已發(fā)現(xiàn)超過(guò) 150 種底物（即被切割的分子）。此前，γ-分泌酶為何選擇這些特定分子一直是個(gè)謎。"與多數(shù)蛋白酶不同，γ-分泌酶沒(méi)有明確的序列識(shí)別基序，傳統(tǒng)計(jì)算方法難以預(yù)測(cè)其作用對(duì)象，" DZNE 和 LMU 的研究組組長(zhǎng) Harald Steiner 教授解釋道。

跨學(xué)科合作突破瓶頸

為攻克這一難題，來(lái)自 DZNE、LMU 和 TUM 的科學(xué)家組建了跨學(xué)科團(tuán)隊(duì)，整合計(jì)算生物學(xué)、膜生物化學(xué)和神經(jīng)退行性疾病研究領(lǐng)域的專長(zhǎng)。"我們的目標(biāo)是揭示蛋白質(zhì)成為 γ-分泌酶底物的關(guān)鍵特征。與傳統(tǒng)方法不同，我們沒(méi)有局限于蛋白質(zhì)序列分析，而是開發(fā)了一種基于 AI 的新方法——比較物理化學(xué)分析（CPP）。通過(guò)該方法，我們分析了已知底物的物理化學(xué)特性，尋找潛在共性。"共同第一作者 Stephan Breimann 博士介紹，"這種方法屬于可解釋 AI 范疇，不僅能預(yù)測(cè)底物，還能闡釋其背后的邏輯。"

動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)決定識(shí)別

研究發(fā)現(xiàn)，γ-分泌酶的底物在切割位點(diǎn)附近具有獨(dú)特的物理化學(xué)特征：除局部螺旋結(jié)構(gòu)外，當(dāng)酶與底物結(jié)合時(shí)，底物還需具備形成替代構(gòu)象的潛力。這些動(dòng)態(tài)特性對(duì)細(xì)胞膜環(huán)境中的分子識(shí)別至關(guān)重要。"這是關(guān)鍵特征之一，但并非唯一差異。我們發(fā)現(xiàn)，γ-分泌酶底物的定義是多重物理化學(xué)特性的綜合。" Breimann 充道。

γ-分泌酶底物切割區(qū)域的序列分析

通過(guò)這一新方法，研究團(tuán)隊(duì)識(shí)別出 160 個(gè)潛在底物，此前均未被報(bào)道與 γ-分泌酶相關(guān)。其中 11 個(gè)蛋白（涉及免疫調(diào)節(jié)和癌癥相關(guān)蛋白）已在本次研究中通過(guò)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證為真實(shí)底物。

通路、疾病與突變關(guān)聯(lián)及網(wǎng)絡(luò)指標(biāo)分析

未來(lái)展望

由于 γ-分泌酶作用于細(xì)胞膜——這一病理過(guò)程發(fā)生的關(guān)鍵區(qū)域，當(dāng)前成果有望推動(dòng)對(duì)該酶在疾病中作用的理解。但研究人員強(qiáng)調(diào)，其意義不限于此。" CPP 框架可擴(kuò)展至其他蛋白酶和受體系統(tǒng)研究，為解析健康與疾病中的分子識(shí)別機(jī)制提供有力工具。" Steiner 教授表示，"未來(lái)，我們希望該方法能助力設(shè)計(jì)特異性更高、副作用更少的新型藥物。”

創(chuàng)立于2009年的德國(guó)神經(jīng)退行性疾病研究中心

參考文獻(xiàn)

Source：German Center for Neurodegenerative Diseases

Novel AI method sheds light on how enzyme linked to Alzheimer’s selects its targets

Reference：

Breimann, S., Kamp, F., Basset, G. et al. Charting γ-secretase substrates by explainable AI. Nat Commun 16, 5428 (2025). 

       原文標(biāo)題 : 新型人工智能方法揭示阿爾茨海默病相關(guān)酶如何選擇作用靶點(diǎn)