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冷凍電鏡技術正在基于結構的新藥研發(fā)中發(fā)揮重要作用

冷凍電鏡是一項是用于電子顯微鏡的超低溫冷凍制樣及傳輸技術（Cryo－SEM），可以通過電子束形成的高分辨率圖像，直接觀察液體、半液體及對電子束敏感的樣品。通過冷凍電鏡圖像，研究人員可以了解生物大分子的結構及其在不同生理過程下的變化，從而理解生命現(xiàn)象的基本規(guī)律。基于此，研究人員可以有針對性地調制某些與特定疾病、生理過程直接相關的分子，或者通過小分子藥物、蛋白質藥物，造成分子功能變化，從而實現(xiàn)治療或者防治疾病的目的。

水木未來聯(lián)合創(chuàng)始人王宏偉教授告訴動脈網(wǎng)，冷凍電鏡技術最早興起于上世紀70～80年代。

1980年，Jacques Dubochet課題組發(fā)明了一種將生物分子的水溶液速凍至液氮溫度的方法，解決了冷凍電鏡的制樣問題。隨后，Joachim Frank課題組于1985年前后初步建立對處于分散狀態(tài)的生物大分子復合體電子顯微鏡照片使用基于統(tǒng)計學的數(shù)據(jù)處理方式進行結構解析的方法論，從而奠定冷凍電鏡單顆粒三維重構的基本原理。此外，Richard Henderson課題組于1990年解析了菌紫紅質膜蛋白的原子分辨率結構，成為第一個冷凍電鏡解析的原子分辨率結構。

發(fā)展至今，冷凍電鏡已經(jīng)是一項相對成熟的結構生物學分析方法。2017年，Jacques Dubochet、Joachim Frank和Richard Henderson三位科學家由于在冷凍電鏡解析溶液中生物大分子高分辨率結構方法學開發(fā)方面做出的開創(chuàng)性貢獻，獲得了當年的諾貝爾化學獎。

據(jù)一篇由歐美科學家發(fā)布在Nature Reviews Drug Discovery雜志的文章介紹，X－ray晶體衍射、核磁共振（NMR）和冷凍電鏡共同構成了當今結構生物學的三大主要分析手段。

將冷凍電鏡結構解析結合計算化學應用于藥物研發(fā)，有效彌補了傳統(tǒng)藥物研發(fā)方式下，靶點結構未知、隨機性強、研發(fā)周期長、成本高的缺點，將基于結構的藥物發(fā)現(xiàn)（SBDD）推上了又一高度。近年來，陸續(xù)有藥企布局基于冷凍電鏡的藥物研發(fā)新方式。

例如，基因泰克在組建內部的冷凍電鏡團隊；輝瑞斥資500萬英鎊使用新款的冷凍電鏡；諾華通過與Friedrich Miescher研究所的合作也構建了自己的冷凍電鏡中心。而一些規(guī)模較小的藥企，或生物科技公司則組建了共同使用冷凍電鏡工具的聯(lián)盟，如英國劍橋醫(yī)藥冷凍電鏡聯(lián)盟由5家藥企共同出資超過300萬英鎊，于2016年正式啟動。

盡管到目前為止，國內外研究人員都還沒有基于冷凍電鏡技術找出革命性的新藥結構，這種新方法下的藥物研發(fā)已經(jīng)取得了可觀的進展。例如，諾華生物醫(yī)藥研究所（NIBR）的蛋白質科學負責人Christian Wiesmann曾表示，其團隊利用冷凍電鏡技術獲得了一款蛋白與一種小分子結合時的結構，這能指導藥物化學的開發(fā)。

全新結構生物學方法下的新藥開發(fā)一站式解決方案

王宏偉教授表示，目前，冷凍電鏡應用于新藥開發(fā)尚存在兩方面技術瓶頸。

第一，樣品制備。制備樣品首先需要根據(jù)明確的靶點信息確定具有進一步研究潛力的蛋白質分子，進而通過專用的大型設備將蛋白質分子溶液冷凍到液氮溫度之下，并確保其大分子空間結構不被破壞。

第二，虛擬藥物篩選。王宏偉教授指出，現(xiàn)階段，利用計算化學進行虛擬藥物分子篩選的整體技術還不夠成熟，難以獨立支撐早期的新藥研發(fā)，“不過，隨著經(jīng)驗、案例積累和算法迭代，引入了人工智能技術的計算化學方法將在新藥研發(fā)中發(fā)揮更重要的作用�！�

經(jīng)過近三年發(fā)展，水木未來具備了國際領先的基于冷凍電鏡的結構解析能力，在冷凍樣品制備、冷凍電鏡數(shù)據(jù)收集和結構計算方面具有很大優(yōu)勢。目前，水木未來擁有完善的 300kV 頂配冷凍電鏡及其相關硬件配套，以清華大學生命科學院院長王宏偉教授領銜的結構生物學專家團隊作為強大的技術支撐。

作為國內乃至全球的冷凍電鏡研究高地，清華大學在2015年前后建成了世界上最大的冷凍電鏡設施平臺，搶占了這項技術快速發(fā)展先機。實際上，清華大學從事冷凍電鏡技術研究和開發(fā)超過10年，為中國結構生物學的發(fā)展提供了強有力的支持，應用清華的冷凍電鏡平臺做出的重要科研成果居于世界前列，清華結構生物學的國際影響力達到歷史新高。

王宏偉教授告訴動脈網(wǎng)，水木未來正在建立基于冷凍電鏡進行結構解析的強大的商業(yè)服務能力，已經(jīng)有實力提供基于冷凍電鏡和計算化學進行藥物研發(fā)的完善的解決方案和方案的實施能力，將為全球藥廠在藥物臨床前研發(fā)領域提供完善的服務，為Me－too／Me－better藥物發(fā)現(xiàn)、全新結構（First－in－class）類藥物的設計、病毒疫苗和藥物研發(fā)等提供研發(fā)加速服務，“未來，我們爭取可以從事藥物研發(fā)，找到具有重大醫(yī)學意義的藥物靶點�！�

作為水木清華的聯(lián)合創(chuàng)始人和科學委員會主席，王宏偉教授從博士期間開始，從事冷凍電子顯微學研究多年，致力于冷凍電鏡相關方法學開發(fā)，曾獲得國家杰出青年基金和談家楨生命科學創(chuàng)新獎。公司聯(lián)合創(chuàng)始人兼CEO郭春龍先生是清華大學工程物理學士，曾就讀于伯克利加州大學電子工程與計算機科學專業(yè)和哈斯商學院。郭春龍先生是連續(xù)創(chuàng)業(yè)者，曾參與創(chuàng)立百合網(wǎng)／嘿友網(wǎng)、2048資本。

此外，水木未來建立了覆蓋藥物計算化學、 蛋白晶體學、 免疫學等相關藥物研發(fā)領域的科學顧問團隊。例如，水木未來通過與北京生命科學園的計算生物學專家穩(wěn)定合作，構建起強大的藥物篩選能力。

動脈網(wǎng)將持續(xù)關注水木未來的后續(xù)進展。